Nadpłytkowość samoistna

Diagnostyka nadpłytkowości

Należy sobie zdawać sprawę, że u większości pacjentów obserwowany wzrost poziomu płytek krwi ma charakter odczynowy. Najczęstsze przyczyny powyższego odchylenia to: infekcje, niedobór żelaza, uszkodzenie tkanek, hemoliza, guzy lite, hiposplenizm oraz inne odpowiedzi typu ostrej fazy. Rozpoznawanie nadpłytkowości wyłącznie na podstawie wyniku z analizatora hematologicznego niesie za sobą spore ryzyko błędu. Mikrosferocyty, fragmenty krwinek czerwonych lub fragmenty innych tkanek mogą być zliczone jako płytki krwi (tabela 1). Z tego powodu każdorazowe rozpoznanie nadpłytkowości powinno być potwierdzone oglądaniem preparatu krwi obwodowej. Postępowanie diagnostyczne w nadpłytkowości obrazuje rycina 1.

Tabela 1. Przyczyny nadpłytkowości.

PIERWOTNE WTÓRNE RZEKOME
Nadpłytkowość samoistna Infekcje Mikrosferocytoza
Czerwienica prawdziwa Stany zaplane Krioglobulinemia
Pierwotna mielofibroza Uszkodzenie tkanek Fragmenty nowotworu

MDS 5q(-)

Hyposplenizm Schistiocytoza

RARS (oporna anemia z obraczkowanymi syderoblastami)

Pooperacyjne  
Przewlekła białaczka szpikowa Krwawienia  
Przewlekła białaczka mielomonocytowa Niedobory żelaza  
Atypowa przewlekła białaczka szpikowa Nowotwory lite  
  Hemoliza  
  Leki (sterydy, adrenalina, itp.)  

 

tl_files/Przydatne/Rekomendacje IHiT/Rycina 1.jpg


Nadpłytkowość samoistna

Rozpoznanie nadpłytkowości samoistnej opiera się na kryteriach przyjętych przez Światową Organizację Zdrowia (WHO – World Health Organization) (2). Alternatywnie można używać kryteriów BCSH 2010, które oparte są na klasycznych kryteriach diagnostzcynzch Polcythemia Vera Study Group (3) (Tabela 2).

Tabela 2. Kryteria diagnostyczne nadpłytkowości samoistnej.

WHO 2008 BCSH 2010
A1 Utrzymujący się poziom płytek powyżej 450x109/l A1 Utrzymujący się poziom płytek powyżej 450x109/l
A2 Zwiększona liczba dojrzałych megakariocytów w szpiku, bez istotnego przesunięcia w lewo w granulopoezie lub erytropoezie A2 Obecność nabytej mutacji (JAK2 lub MPL)
A3 Niespoełnione kryteria diagnostyczne WHO: czerwienicy prawdziwej, pierwotnej mielofibrozy, przewlekłej białaczki szpikowej czy zespołu mielodysplastycznego A3 Nieobecność innego nowotworu hematologicznego jak czerwienica prawdziwa
A4 Obecność nabytej mutacji lub markera klonalnego oraz brak odczynowej przyczyny nadpłytkowości A4 Nieobecne przyczyny wtórnej nadpłytkowości lub cechy niedoboru żelaza
    A5 Badanie szpiku (cytologiczne i histologiczne) wykazuje podwyższony odsetek megakariocytów o różnorodnej morfologii, z wielopłatowymi jądrami. Włóknienie zazwyczaj nie jest zwiększone (stopień 0-2/4)
Do rozpoznania niezbędne: A1-A4 Do rozpoznania niezbędne: A1-A3 lub A1 +a3-A5

 

Kryteria WHO i BCSH 2010 różnią się ze sobą w trzech aspektach:
1. Jeżeli u badanego pacjenta stwierdza się występowanie mutacji JAK2 lub MPL, BCSH uważa, że wykonywanie dodatkowo badania szpiku nie jest już konieczne (4, 5).
2. W przeciwieństwie do definicji WHO, BCSH nie różnicuje „nadpłytkowości prawdziwej” od „prefibrotycznej mielofibrozy” przy włóknieniu 0 – 2 (w skali 0-4) (6).
3. BCSH nie wyklucza rozpoznania nadpłytkowości u pacjentów z włóknieniem większym od 2 stopnia, o ile nie spełniają oni kryteriów diagnostycznych mielofibrozy, z rozpoznania nadpłytkowości samoistnej (7).

Trzymając się natomiast definicji WHO chorzy z włóknieniem ≥3, ale bez spełnionych pozostałych kryteriów powyższej choroby jak: splenomegalia, leukoerytroblastyczny obraz krwi obwodowej, obecność objawów ogólnych lub obecność hematopoezy pozaszpikowej, nie mogą być zaliczeni do jakiejkolwiek z grup, gdyż nie spełniają kryteriów ani pierwotnej, ani wtórnej mielofibrozy (tabela 3). Badanie PT-1 pokazało jednakże, że całkowite przeżycie w powyższej grupie chorych nie różni się od przeżycia u pacjentów z „prawdziwą nadpłytkowością”, choć przebieg ich choroby może być bardziej powikłany niż u pozostałych. Nie ma też jednoznacznych danych na to, że pacjenci z powyższą chorobą powinni być leczeni w odmienny sposób. Z tego też powodu wydaje się, że definicja BCSH 2010 jest bardziej praktyczna i pozwala uniknąć nieporozumień w rozmowach z niespecjalistami.

Tabela 3. Kryteria diagnostyczne mielofibrozy pierwotnej i wtórnej.

PIERWOTNA MIELOFIBROZA MIELOFIBROTYCZNA TRANSFORMACJA NADPŁYTKOWOŚCI SAMOISTNEJ LUB CZERWIENICY PRAWDZIWEJ
A1. Zwłóknienie szpiku > 3 (w skali 0-4) A1. Zwłóknienie szpiku > 3 (w skali 0-4)
A2. Obecność mutacji JAK2 lub MPL lub nieobecność BCR-ABL oraz innych przyczyn odczynowego włoknienia szpiku. A2. Wcześniejsze rozpoznanie nadpłytkowości samoistnej lub czerwienicy prawdziwej.
B1. Palpacyjnie wyczuwalne powiększenie śledziony. B1. Pojawienie się powiększenia śledziony lub powiększenie się jej rozmiaru o więcej niż 5 cm.
B2. Niewyjaśniona anemia. B2. Niewyjaśniona anemia ze spadkiem Hb o więcej niż 2 g/dl
B3. Leukoerytroblastycznye zmiany we krwi obwodowej B3. Leukoerytroblastycznye zmiany we krwi obwodowej
B4. Obecność w rozmazie krwinek w kształcie łez B4. Obecność w rozmazie krwinek w kształcie łez
B5. Obecność objawów ogólnych B5. Obecność objawów ogólnych
B6. Potwierdzona histologicznie obecność hematopoezy pozaszpikowej B6. Potwierdzona histologicznie obecność hematopoezy pozaszpikowej
Do rozpoznania wymagane jest spełnianie kryteriów A1+A2 oraz obecność jakichkolwiek dwóch z kryteriów B Do rozpoznania wymagane jest spełnianie kryteriów A1+A2 oraz obecność jakichkolwiek dwóch z kryteriów B


REKOMENDOWANE BADANIA

• Wywiad z uwzględnieniem wcześniejszych spontanicznych krwawień lub zakrzepów,
• Badania celem ustalenia ryzyka wystąpienia epizodu sercowo-naczyniowego:
 Wywiad w kierunku palenia papierosów,
 Lipidogram,
 Poziom glikemii ewentualnie poziom glikozylowanej hemoglobiny (HbA1c),
 Wartość ciśnienia tętniczego
• Trepanobiopsja szpiku,
• Badania genetyczne: JAK2 V617F, MPL, BCR-ABL1.

Według WHO rozpoznanie nadpłytkowości samoistnej zawsze wymaga badania szpiku w celu różnicowania z wczesnym etapem mielofibrozy. Jak napisano powyżej, BCSH uważa, że kiedy badanie krwi obwodowej nie wykazuje obecności leukoerytroblastozy, chory nie zgłasza objawów ogólnych i nie stwierdza się powiększenia śledziony, można odstąpić od badania szpiku. Badanie szpiku pozostaje postępowaniem rekomendowanym w IHiT.

Nabyte anomalie genetyczne stwierdza się u 60% pacjentów, u 50% jest to mutacja JAK2 V617, u 10% mutacja dotyczy genu MPL (5, 8-10). Stwierdzenie obecności rearanżacji BCR-ABL wyklucza rozpoznanie nadpłytkowości samoistnej.


LECZENIE

Przy podejmowaniu decyzji o rozpoczęciu leczenia pod uwagę należy wziąć następujące fakty:
• Wszyscy pacjenci powinni z nadpłytkowością otrzymywać aspirynę w dawce 75 -100 mg/dobę, o ile nie ma przeciwwskazań.
• Leczenie cytoredukcyjne powinno być uzależnione od obecności czynników ryzyka.
• Nie ma jednoznacznych dowodów na bezpośredni związek pomiędzy liczbą płytek a ryzykiem zakrzepowo – zatorowym, choć wydaje się, że bezpiecznym postępowaniem jest utrzymywanie poziomu płytek krwi poniżej 450x109/l (3, 11-14).

Leczenie przeciwzakrzepowe

Aspiryna 75-100 (mg/dobę) powinna być stosowana u wszystkich chorych z nadpłytkowości, bez względu na czynniki ryzyka (15). Gdy wyjściowa wartość płytek jest ekstremalnie wysoka, powyżej 1500x109/l, lek można włączyć po wstępnej cytoredukcji liczby płytek. Dla pacjentów ze złą tolerancją aspiryny alternatywą może być clopidrogel. Lek ten jest z powodzeniem stosowany w profilaktyce choroby wieńcowej, lecz jego skuteczność nie była dotąd oceniana w sposób systematyczny u chorych z nadpłytkowości. Inhibitory witaminy K oraz heparyny nie są rutynowo stosowane w profilaktyce zakrzepów w nadpłytkowości ze względu na wysokie ryzyko powikłań krwotocznych. Pacjenci otrzymujący któryś z powyższych leków z powodu innych chorych nie wymagają dodatkowego podawania aspiryny.


Leczenie cytoredukcyjne

Grupy ryzyka:

Wysokie ryzyko – występowanie jednego z następujących czynników (16):
• Wiek>60 lat,
• Liczba płytek >1500x109/l
• Epizody zakrzepowe lub samoistne krwawienia w wywiadzie
• Do powyższej grupy zalicza się również pacjentów z sercowo-naczyniowymi czynnikami ryzyka.

Cel leczenia – celem leczenia jest uchronienie pacjentów przed epizodem zakrzepowo-zatorowym. W tym celu należy dążyć do obniżenia liczby płytek do zakresu normy - <400 x109/l oraz wyeliminowaniu pozostałych czynników ryzyka. Wszyscy chorzy z hiperlipidemią, cukrzycą, nadciśnieniem oraz palący papierosy powinni otrzymywać leczenie cytoredukcyjne niezależnie od liczby płytek, wieku oraz przebytych uprzednio epizodów zakrzepowych lub krwawień (17).

Pierwszy rzut leczenia – hydroxycarbamid + aspiryna. Przy odpowiedzi częściowej można rozważyć podniesieniu akceptowanego progu płytek do 600 109/l. Jeżeli i ten cel nie zostanie spełniony należy przejść do leczenia drugiego rzutu (18).

Drugi rzut leczenia – anagrelid + aspiryna (18, 19). Anagrelid może być podawany wyłącznie w ramach programu terapeutycznego NFZ, po spełnieniu jego warunków. Pacjenci leczeni anagrelidem, którzy wykazują cechy progresji w kierunku mielofibrozy, powinni otrzymać leczenie alternatywne (interferon, busulfan lub fosfor P32).

Normalizacja liczby płytek jest tylko jednym z czynników zmniejszających ryzyko zakrzepowo-zatorowe. Należy więc pamiętać o włączeniu leczenia statynami w wypadku hiperlipidemii, normalizacji ciśnienia u chorych z nadciśnieniem, glikemii u pacjentów z cukrzycą, a także o zobowiązaniu chorych do odzwyczajenia się od palenia papierosów.

Kobiety w ciąży, z nadpłytkowości wysokiego ryzyku, a także chorzy poniżej 40 roku życia powinny otrzymywać interferon alfa w skojarzeniu z aspiryną.


Pośrednie ryzyko: chorzy pomiędzy 40 a 60 rokiem życia, bez opisanych powyżej cech wysokiego ryzyka, bez cech ryzyka sercowo-naczyniowego.
Chorzy z powyższej grupy powinni otrzymywać aspirynę, nie powinni natomiast otrzymywać leczenia cytoredukcyjnego, o ile nie wykazują obecności objawów choroby: (erytromelalgia - bolesny rumień kończyn, objawy mikronaczyniowe, niekontrolowane krwawienia, postępujące powiększenie śledziony).

Niskie ryzyko: chorzy poniżej 40 lat, bez cech wysokiego ryzyka (płytki >1500x109/l, epizody zakrzepowe lub samoistne krwawienia w wywiadzie) oraz bez cech ryzyka sercowo-naczyniowego. Ta grupa chorych nie wymaga leczenia cytoredukcyjnego, aspiryna powinna być podawana u wszystkich pacjentów (20).


Powikłania

Hydroksykarbamid

Powikłania leczenia hydroksykarbamidem są stosunkowo rzadkie. Najczęstsze z nich to: przejściowa supresja szpiku, zaburzenia żołądkowo – jelitowe (nudności, wymioty, biegunka), zmiany skórne (zaczerwienienia, owrzodzenia kończyn dolnych, wyłysienie). Bardzo rzadkie powikłania to: śródmiąższowe zapalenia płuc, gorączka, podwyższone parametry wątrobowe. Długotrwałe leczenie może sprzyjać wystąpieniu raka skóry. Nie ma jednoznacznych dowodów na indukowanie przez hydroxycarbamid zmian o charakterze MDS/AML (21-23).


Anagrelid

Anagrelid jest lekiem drugiego rzutu, w Polsce może być stosowany w ramach programu terapeutycznego NFZ. Badanie PT-1 sugeruje, że leczenie anagrelidem zwiększa ryzyko wystąpienia wtórnej mielofibrozy, dlatego pacjenci otrzymujący ten lek powinni więc być regularnie monitorowani pod kątem wystąpienia tej choroby (ocena śledziony, wzrost LDH, ocena rozmazu) (18). Inne powikłania, too rozszerzenie naczyń krwionośnych, upośledzona agregacja płytek oraz prawdopodobnie biegunki (24). Nie potwierdzono bezpieczeństwa leku u kobiet w ciąży.

W ramach programu terapeutycznego NFZ chorzy włączeni do leczenia anagrelidem muszą spełniać następujące warunki:


Kryteria kwalifikacji do leczenia:

1) rozpoznana nadpłytkowość samoistna;
2) wykluczenie innych przyczyn nadpłytkowości;
3) stwierdzona toksyczność hydroksymocznika (udokumentowany III stopień toksyczności według WHO);
4) stwierdzona niedostateczna reakcja na hydroksymocznik;
5) liczba płytek krwi powyżej 1500 109/l, (co najmniej 2 badania w odstępie 1 tygodnia), nawet, jeżeli świadczeniobiorca nie ma objawów klinicznych;
6) liczba płytek 600 – 1 500 109/l, (jeśli liczba płytek w okresie 2 miesięcy zwiększyła się powyżej 300 109/l albo występują objawy, które można wiązać z nadpłytkowością, względnie świadczeniobiorca miał w przeszłości powikłania zakrzepowe lub krwotoczne)

Określenie czasu leczenia w programie:

Leczenie trwa do czasu podjęcia przez lekarza prowadzącego decyzji o wyłączeniu świadczeniobiorcy z programu, zgodnie z kryteriami wyłączenia.


Kryteria wyłączenia:

1) nadwrażliwość na anagrelid lub którąkolwiek substancję pomocniczą;
2) niewydolność układu krążenia stopnia 3 lub 4;
3) niestabilna choroba wieńcowa;
4) klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min;
5) aktywność aminotransferaz 5 razy większa od normy i wyższa;
6) brak efektu terapeutycznego po 4 tygodniach leczenia;
7) wystąpienie działań niepożądanych wymagające przerwania terapii;
8) nietolerancja laktozy;
9) ciąża.

Interferon

Stosowanie interferonu alfa może powodować depresje, uczucie zmęczenia, uszkodzenie wątroby, a także atypowe zapalenie płuc. Ok. 20% pacjentów nie jest w stanie tolerować długotrwałego podawania leku (25-27).

Busulfan
 
Może on powodować włóknienie płuc lub dysplazję oskrzelowo-płucną, może mieć działanie leukemogenne. Wymaga dużej ostrożności w podawaniu ze względu na ryzyko przedłużonych cytopenii. Rekomenduje się stosowanie 7 – 14 dniowych kursów stosowanych, co 4 – 6 tygodni. Busulfan nie powinien być podawany u osób przed 70 rokiem życia (28).

Podawanie leków takich jak pipobroman czy radioaktywny fosfor P32 wiąże się z podwyższonym ryzykiem leukemogennym, w związku z czym nie powinny być one stosowane u chorych przed 70 rokiem życia (29, 30). Istnieje duża grupa innych cytostatyków, które mogą efektywnie kontrolować nadpłytkowość, nie powinny być one stosowane gdyż przy przewlekłym stosowaniu istotnie zwiększają ryzyko wystąpienia ostrej białaczki lub zespołu mielodysplastycznego.


Postępowanie u kobiet w ciąży

Nie ma jednoznacznych dowodów na to, że obecność JAK2 zwiększała ryzyko utraty ciąży, wydaje się więc, że głównym czynnikiem determinującym postępowanie w tym okresie jest stan choroby oraz przebieg poprzednich ciąż (31). Powikłania obserwowane w tym okresie, to typowe problemy specyficzne dla nadpłytkowości:
• Wystąpienie zakrzepicy lub krwawienia (w ciąży lub poza),
• Wcześniejsze krwawienie mające związek z nadpłytkowością,
• Utrzymujący się wzrost poziomu płytek powyżej 1500 109/,

a także często obserwowane w tej grupie problemy położnicze:
• Nawracająca utrata płodu w trzecim trymestrze,
• Wewnątrzmaciczne zahamowanie wzrostu
• Śmierć wewnątrzmaciczna lub poród martwego płodu,
• Przedwczesne odklejenie łożyska
• Bardzo obfite krwawienie okołoporodowe.

Rutynowo, o ile nie ma wskazań do bardziej radykalnego postępowania wszystkie chore z nadpłytkowością powinny otrzymywać w okresie ciąży aspirynę w dawce 75 mg/dobę (32). Wskazaniem do cytoredukcji jest wystąpienie któregoś z opisanych powyżej czynników ryzyka. Jedynym lekiem, o potwierdzonym bezpieczeństwie w okresie ciąży, jest interferon alfa (33). Kobiety myślące o macierzyństwie powinny przerwać leczenie hydroksykarbamidem lub anagrelidem 3-6 miesięcy przed planowanym terminem poczęcia. Należy jednak pamiętać, że interferon obniża sam w sobie zdolność do zajścia w ciążę. Postępowanie w ET w okresie ciąży ilustruje rycina 2.

tl_files/Przydatne/Rekomendacje IHiT/Rycina 2.jpg

Profilaktyka drobnocząsteczkową heparyną jest rekomendowana wszystkim kobietom z historią wcześniejszych epizodów zakrzepowo-zatorowych. Rekomendowana dawka enoksaparyny to 40 mg na dobę, po 16 tygodniu może ona zostać zwiększona do 2x40mg na dobę (34). O ile nie ma wskazań do długotrwałej antykoagulacji leczenie powinno być kontynuowane minimum 6 tygodni po porodzie. Inhibitory witaminy K nie mogą być używane w okresie ciąży, można je włączyć po porodzie (35). Rekomendowane jest noszenie w okresie ciąży pończoch uciskowych.

Drobnocząsteczkowa heparyna oraz inhibitory witaminy K nie przedostają się do mleka matki, przeciwwskazaniem do karmienia piersią jest podawanie leków cytoredukcyjnych (hydroxycarbamid, anagrelid). W wypadku leczenia interferonem alfa decyzja o karmieniu piersią powinna być podejmowana indywidualnie (35).


Leczenie hormonalne u kobiet z nadpłytkowością samoistną

Używanie złożonych lub wieloskładnikowych doustnych środków antykoncepcyjnych niesie za sobą zwiększone ryzyko zakrzepowo-zatorowe, i powinno być odradzane chorującym na nadpłytkowość samoistną. Mniej ryzykowna jest terapia oparta wyłącznie o estrogeny. Stosowanie hormonalnej terapii zastępczej może być akceptowane u kobiet bez dodatkowych czynników ryzyka, szczególnie bez historii wcześniejszych epizodów zakrzepowo-zatorowych (36).


Leczenie powikłań zakrzepowych i krwotocznych

Leczenie niepowikłanych epizodów zakrzepowo-zatorowych powinno odbywać się na tych samych zasadach, które stosowane są u chorych bez nadpłytkowości (rycina 2). Dużym problemem klinicznym jest zakrzepica w układzie wrotnym. Aż w 60% przypadków jest ona spowodowana nierozpoznaną chorobą mieloproliferacyjną (22, 37). Dotyka ona zazwyczaj młode kobiety i jest obarczona wysokim ryzykiem. Ze względu na towarzyszący zakrzepicy hipersplenizm, przebiega ona zazwyczaj bez istotnej nadpłytkowości, czy innych odchyleń w badaniach krwi.

Wszyscy chorzy z zespołem Budd-Chiariego, zakrzepem żyły wrotnej, czy innego naczynia w tym układzie powinni być diagnozowani w kierunku choroby mieloprolifercyjnej, Leczenie cytoredukcyjne, ze względu na duże zagrożenie, powinno być włączone jeszcze przed istotnym wzrostem liczny płytek krwi (37, 38).

Leczenie chirurgiczne chorych z nadpłytkowością samoistną niesie za sobą 5-krotnie zwiększone ryzyko zakrzepicy oraz do 10% zwiększone ryzyko krwawienia okołooperacyjnego (39). Pomimo to nie ma wskazań do wydłużenia profilaktyki heparynowej lub innych modyfikacji rutynowego postępowania. Rekomendowane jest utrzymywanie wartości płytek poniżej 400 109/l. Należy pamiętać, że znaczna utrata krwi może spowodować późniejszy reaktywny wzrost wartości płytek związany z niedoborem żelaza. Zazwyczaj jest on przejściowy i nie wymaga żadnych dodatkowych działań poza wyrównaniem poziomu żelaza. Przy wartościach płytek powyżej 1000x109/l można rozważyć włączenie aspiryny, o ile chory nie otrzymuje już profilaktyki heparynowej.

Powikłania krwotoczne u chorych z nadpłytkowością samoistną występują rzadko, zazwyczaj nie zagrażają one życiu. Ich przyczyną jest zwykle nabyty zespół von Willebranda lub stosowanie leków antyagregacyjnych (40, 41). W leczeniu skuteczne jest, paradoksalnie, przetaczanie masy płytkowej, można stosować również rekombinowany aktywowany czynnik VII (42).


Postępowanie w mielofibrozie

Rozpoznanie mielofibrozy u pacjentów z nadpłytkowością opiera się o kryteria przedstawione w tabeli 3. Leczenie nie różni się od postępowania u chorych z mielofibrozy pierwotną (22, 43-45).


Wtórna ostra białaczka

Wtórną ostrą białaczkę rozpoznajemy na podstawie obecności 20% blastów w szpiku. Leczenie substytucyjne nie daje szansy na dłuższe przeżycie, agresywna chemioterapia pozwala uzyskać całkowitą remisję u blisko 50% chorych. Rokowanie u chorych poddanych w tym okresie przeszczepowi alogenicznemu jest stosunkowo dobre, długotrwałe przeżycie jest zacznie lepsze niż u chorych przeszczepionych z powodu mielofibrozy (46, 47).


Nadpłytkowość odczynowa

Pomimo wysokich wartości płytek, przekraczających często 1000x109/l, u chorych po usunięciu śledziony, nie ma doniesień o istotnych komplikacjach zakrzepowych w tej grupie chorych. Nie ma więc wskazań do stosowania leczenia cytoredukcyjnego, w wybranych przypadkach można rozważać podawanie leczenia przeciwpłytkowego (48, 49).

 


PIŚMIENNICTWO

1. Harrison CN, Bareford D, Butt N, Campbell P, Conneally E, Drummond M, i wsp. Guideline for investigation and management of adults and children presenting with a thrombocytosis. Br J Haematol 2010;149:352-75.
2. Tefferi A, Vardiman JW. Classification and diagnosis of myeloproliferative neoplasms: the 2008 World Health Organization criteria and point-of-care diagnostic algorithms. Leukemia 2008;22:14-22.
3. Harrison CN, Bareford D, Butt N, Campbell P, Conneally E, Drummond M, i wsp. Guideline for investigation and management of adults and children presenting with a thrombocytosis. Br J Haematol 2010;149:352-75.
4. Vannucchi A, Antonioli E, Guglielmelli P, Rambaldi A, Barosi G, Marchioli R, i wsp. Clinical profile of homozygous JAK2 617V F mutation in patients with polycythemia vera or essential thrombocythemia. Blood 2007;110:840-846.
5. Vannucchi AM, Antonioli E, Guglielmelli P, Pardanani A, Tefferi A. Clinical correlates of JAK2V617F presence or allele burden in myeloproliferative neoplasms: a critical reappraisal. Leukemia 2008;22:1299-307.
6. Wilkins B, Erber W, Bareford D, Buck G, Wheatley K, East C, i wsp. Bone marrow pathology in essential thrombocythemia: interobserver reliability and utility for identifying disease subtypes. Blood 2008;111:60-70.
7. Beer PA, Erber WN, Campbell PJ, Green AR. How I treat essential thrombocythemia. Blood 2011;117:1472-82.
8. Pardanani A. JAK2 inhibitor therapy in myeloproliferative disorders: rationale, preclinical studies and ongoing clinical trials. Leukemia 2008;22:23-30.
9. Pardanani A, Lasho TL, Hussein K, Schwager SM, Finke CM, Pruthi RK, i wsp. JAK2V617F mutation screening as part of the hypercoagulable work-up in the absence of splanchnic venous thrombosis or overt myeloproliferative neoplasm: assessment of value in a series of 664 consecutive patients. Mayo Clin Proc 2008;83:457-9.
10. Pikman Y, Lee BH, Mercher T, McDowell E, Ebert BL, Gozo M, i wsp. MPLW515L is a novel somatic activating mutation in myelofibrosis with myeloid metaplasia. PLoS Med 2006;3:e270.
11. Carobbio A, Antonioli E, Guglielmelli P, Vannucchi A, Delaini F, Guerini V, i wsp. Leukocytosis and risk stratification assessment in essential thrombocythemia. Journal of Clinical Oncology 2008;26:2732-2736.
12. Carobbio A, Finazzi G, Antonioli E, Guglielmelli P, Vannucchi A, Delaini F, i wsp. Thrombocytosis and leukocytosis interaction in vascular complications of essential thrombocythemia. Blood 2008;112:3135.
13. Tefferi A, Fonseca R, Pereira D, Hoagland H. A long-term retrospective study of young women with essential thrombocythemia. Mayo Clinic Proceedings 2001;76:22.
14. Cortelazzo S, Finazzi G, Ruggeri M, Vestri O, Galli M, Rodeghiero F, i wsp. Hydroxyurea For Patients With Essential Thrombocythemia And A High-Risk Of Thrombosis. New England Journal of Medicine 1995;332:1132.
15. Landolfi R, Marchioli R, Kutti J, Gisslinger H, Tognoni G, Patrono C, i wsp. Efficacy and safety of low-dose aspirin in polycythemia vera. New England Journal of Medicine 2004;350:114.
16. Cortelazzo S, Viero P, Finazzi G, D'Emilio A, Rodeghiero F, Barbui T. Incidence and risk factors for thrombotic complications in a historical cohort of 100 patients with essential thrombocythemia. J Clin Oncol 1990;8:556.
17. Besses C, Cervantes F, Pereira A, Florensa L, Sole F, Hernandez-Boluda C, i wsp. Major vascular complications in essential thrombocythemia: a study of the predictive factors in a series of 148 patients. Leukemia 1999;13:150.
18. Harrison C, Campbell P, Buck G, Wheatley K, East C, Bareford D, i wsp. Hydroxyurea compared with anagrelide in high-risk essential thrombocythemia. New England Journal of Medicine 2005;353:33.
19. Storen E, Tefferi A. Long-term use of anagrelide in young patients with essential thrombocythemia. Blood 2001;97:863.
20. Ruggeri M, Finazzi G, Tosetto A, Riva S, Rodeghiero F, Barbui T. No treatment for low-risk thrombocythaemia: results from a prospective study. British Journal of Haematology 1998;103:772.
21. Hanft VN, Fruchtman SR, Pickens CV, Rosse WF, Howard TA, Ware RE. Acquired DNA mutations associated with in vivo hydroxyurea exposure. Blood 2000;95:3589.
22. Kiladjian JJ, Rain JD, Bernard JF, Briere J, Chomienne C, Fenaux P. Long-term incidence of hematological evolution in three French prospective studies of hydroxyurea and pipobroman in polycythemia vera and essential thrombocythemia. Semin Thromb Hemost 2006;32:417.
23. Lanzkron S, Strouse JJ, Wilson R, Beach MC, Haywood C, Park H, i wsp. Systematic review: Hydroxyurea for the treatment of adults with sickle cell disease. Ann Intern Med 2008;148:939.
24. Campbell PJ, Bareford D, Erber WN, Wilkins BS, Wright P, Buck G, i wsp. Reticulin accumulation in essential thrombocythemia: prognostic significance and relationship to therapy. J Clin Oncol 2009;27:2991.
25. Jabbour E, Kantarjian H, Cortes J, Thomas D, Garcia-Manero G, Ferrajoli A, i wsp.. PEG-IFN-alpha-2b therapy in BCR-ABL-negative myeloproliferative disorders: final result of a phase 2 study. Cancer 2007;110:2012.
26. Kiladjian JJ, Chomienne C, Fenaux P. Interferon-alpha therapy in bcr-abl-negative myeloproliferative neoplasms. Leukemia 2008;22:1990.
27. Mesa R. Pegylated interferon for the treatment of high-risk essential thrombocythemia. Haematologica 2005;90:1298B.
28. Van de Pette JE, Prochazka AV, Pearson TC, Singh AK, Dickson ER, Wetherley-Mein G. Primary thrombocythaemia treated with busulphan. Br J Haematol 1986;62:229.
29. Bernasconi P, Boni M, Cavigliano PM, Calatroni S, Brusamolino E, Passamonti F, i wsp.. Acute myeloid leukemia (AML) having evolved from essential thrombocythemia (ET): distinctive chromosome abnormalities in patients treated with pipobroman or hydroxyurea. Leukemia 2002;16:2078.
30. Passamonti F, Malabarba L, Orlandi E, Pascutto C, Brusamolino E, Astori C, i wsp.. Pipobroman is safe and effective treatment for patients with essential thrombocythaemia at high risk of thrombosis. Br J Haematol 2002;116:855.
31. Passamonti F, Randi ML, Rumi E, Pungolino E, Elena C, Pietra D, i wsp.. Increased risk of pregnancy complications in patients with essential thrombocythemia carrying the JAK2 (617V>F) mutation. Blood 2007;110:485.
32. Gangat N, Wolanskyj AP, Schwager S, Tefferi A. Predictors of pregnancy outcome in essential thrombocythemia: a single institution study of 63 pregnancies. Eur J Haematol 2009;82:350.
33. Griesshammer M, Bergmann L, Pearson T. Fertility, pregnancy and the management of myeloproliferative disorders. Baillieres Clin Haematol 1998;11:859.
34. Greer IA, Nelson-Piercy C. Low-molecular-weight heparins for thromboprophylaxis and treatment of venous thromboembolism in pregnancy: a systematic review of safety and efficacy. Blood 2005;106:401.
35. Walker I, Greaves M, Preston F, Force HTT. Investigation and management of heritable thrombophilia. British Journal of Haematology 2001;114:512.
36. Gangat N, Wolanskyj AP, Schwager SM, Mesa RA, Tefferi A. Estrogen-based hormone therapy and thrombosis risk in women with essential thrombocythemia. Cancer 2006;106:2406.
37. Menon K, Shah V, Kamath P. Current concepts - The Budd-Chiari syndrome. New England Journal of Medicine 2004;350:578
38. Patel RK, Lea NC, Heneghan MA, Westwood NB, Milojkovic D, Thanigaikumar M, i wsp.. Prevalence of the activating JAK2 tyrosine kinase mutation V617F in the Budd-Chiari syndrome. Gastroenterology 2006;130:2031.
39. Ruggeri M, Rodeghiero F, Tosetto A, Castaman G, Scognamiglio F, Finazzi G, i wsp.. Postsurgery outcomes in patients with polycythemia vera and essential thrombocythemia: a retrospective survey. Blood 2008;111:666.
40. Budde U, Schaefer G, Mueller N, Egli H, Dent J, Ruggeri Z, i wsp.. Acquired von Willebrand's disease in the myeloproliferative syndrome. Blood 1984;64:981.
41. Tartaglia AP, Goldberg JD, Berk PD, Wasserman LR. Adverse effects of antiaggregating platelet therapy in the treatment of polycythemia vera. Semin Hematol 1986;23:172.
42. Cervera JS, Mena-Durán AV, Piqueras CS. The use of recombinant factor VIIa in a patient with essential thrombocythaemia with uncontrolled surgical bleeding. Thromb Haemost 2005;93:383.
43. Najean Y, Rain JD, Dresch C, Goguel A, Lejeune F, Echard M, i wsp.. Risk of leukaemia, carcinoma, and myelofibrosis in 32P- or chemotherapy-treated patients with polycythaemia vera: a prospective analysis of 682 cases. The "French Cooperative Group for the Study of Polycythaemias". Leuk Lymphoma 1996;22 Suppl 1:111.
44. Najean Y, Rain JD. Treatment of polycythemia vera: use of 32P alone or in combination with maintenance therapy using hydroxyurea in 461 patients greater than 65 years of age. The French Polycythemia Study Group. Blood 1997;89:2319.
45. Campbell PJ, Griesshammer M, Döhner K, Döhner H, Kusec R, Hasselbalch HC, i wsp.. V617F mutation in JAK2 is associated with poorer survival in idiopathic myelofibrosis. Blood 2006;107:2098.
46. Mesa RA, Li CY, Ketterling RP, Schroeder GS, Knudson RA, Tefferi A. Leukemic transformation in myelofibrosis with myeloid metaplasia: a single-institution experience with 91 cases. Blood 2005;105:973.
47. Tam C, Nussenzveig R, Popat U, Bueso-Ramos C, Thomas D, Cortes J, i wsp.. The natural history and treatment outcome of blast phase BCR-ABL(-) myeloproliferative neoplasms. Blood 2008;112:1628.
48. Buss DH, Cashell AW, O'Connor ML, Richards F, Case LD. Occurrence, etiology, and clinical significance of extreme thrombocytosis: a study of 280 cases. Am J Med 1994;96:247.
49. Randi ML, Stocco F, Rossi C, Tison T, Girolami A. Thrombosis and hemorrhage in thrombocytosis: evaluation of a large cohort of patients (357 cases). J Med 1991;22:213.