Postępowanie

DEFINICJA

Rozpoznanie PCM jest definiowane według kryteriów International Myeloma Working Group z 2003 roku (4), tj.:
1. Obecność przynajmniej 10% monoklonalnych plazmocytów w szpiku lub potwierdzony histologicznie guz plazmocytowy;
2. Obecność białka monoklonalnego w surowicy lub w moczu;
3. Zależne od szpiczaka uszkodzenie funkcji jednego z narządów (CRAB, Calcium increased, Renal insuficiency, Anemia, Bone lesions) (tab.1).

Tabela 1. Uszkodzenie narządów mające związek ze szpiczakiem według International My-eloma Working Group z 2003 roku.

Podwyższony poziom wapnia Powyżej 11 mg/dl (2.75 mmol/l) lub 1 mg/dl (0.25
mmol/l) powyżej normy w wypadku hipoalbuminemii
Niewydolność nerek

Poziom kreatyniny powyżej 2.0 mg/dl
(173mmol/l)

Niedokrwistość

Poziom hemoglobiny poniżej 10 g/dl lub 2 g/dl
poniżej normalnego poziomu u chorych z przewlekłą niedokrwistością niezwiązaną ze
szpiczakiem

Zmiany kostne

Obecne zmiany osteolityczne lub zaawansowana
osteoporoza ze złamaniami kompresyjnymi (w tej sytuacji pomocne może być MRI - magnetic rosonance imaging)

Inne

Objawy nadlepkości, cechy amyloidozy, nawracające, ciężkie infekcje bakteryjne (więcej niż dwie w ciągu roku)


Jeżeli kryterium 3 (uszkodzenia funkcji narządów) nie jest spełnione, rozpoznajemy tlącą się postać choroby. Nie ma wówczas wskazań do rozpoczęcia leczenia (przedwcześnie włączone leczenie może w istocie skrócić przeżycie). Ryzyko progresji w tlącej się postaci choroby wynosi około 10% na rok, co uzasadnia postawę wyczekującą (5).
Różnicowanie pomiędzy tlącą się postacią choroby i gammapatią monoklonalną o nieustalonej etiologii (MGUS, monoclonal gammopathy of undetermined significance), ma mniejsze znaczenie praktyczne, choć różnią się one rokowniczo. Przyjmuje się, że dla rozpoznania tlącej się postaci PCM konieczna jest obecność białka monoklonalnego o wartości powyżej lub równej 3 g/dl (IgG i IgA) lub więcej niż 10% plazmocytów w szpiku. U chorych z podejrzeniem PCM rekomenduje się przeprowadzenie następujących badań:
1. biopsja aspiracyjna szpiku oraz trepanobiopsja,
2. ocena radiologiczne kośćca,
3. ocena poziomu immunoglobulin wolnych łańcuchów lekkich i białka monoklonalnego w surowicy oraz w moczu,
4. ocena stężenia ß2 mikroglobuliny i albuminy w surowicy,
5. hybrydyzacja flouoroescencyjna in situ (FISH, fluoroescent in situ hybridization) z oceną t(4;14) oraz del(17p13), a w szczególnych przypadkach t(14;16).


Badanie szpiku kostnego

W przypadkach granicznych, różnicowanie pomiędzy PCM a MGUS może się opierać się na ocenie immunofenotypu. Typowy fenotyp szpiczakowy to sIg-, CD20- CD19-, CD38+, CD45-, CD138+, CD56+/- (6). Aktywna postać PCM tylko w wyjątkowych przypadkach nie ma fenotypu złośliwego. Elementami różniącymi z prawidłowymi plazmocytami jest zwyczaj obniżona ekspresja CD19 oraz CD45, a także zwiększona ekspresja CD56 i CD138 (6-8). Różnicowanie fenotypu złośliwego, łagodnego oraz pośredniego może więc mieć znaczenie kliniczne. Pamiętać jednak należy, że do rozpoczęcia leczenia kwalifikują się chorzy tylko z aktywną formą choroby, a odsetek plazmocytów w szpiku nie ma wpływu na podjęcie decyzji. W tlącej się postaci PCM, ryzyko progresji choroby można ocenić za pomocą pomiaru SFLC. Stosunek kappa/lambda powyżej 8:1 lub poniżej 1:8 wiąże się z szybszą progresją w pełnoobjawową postać PCM (9).


Ocena radiologiczna kośćca

Podstawą oceny radiologicznej pozostają przeglądowe zdjęcia rentgenowskie (RTG) kośćca, z projekcją posterior-anterior (PA) oraz boczną, regionów kręgosłupa szyjnego, piersiowego i lędźwiowego, kości udowych i piszczelowych oraz miednicy i czaszki.
Jeżeli dolegliwości sugerują obecność choroby poza wymienionymi miejscami, wskazane jest uzupełnienie badań. Izolowane podejrzane zmiany, szczególnie mostek, żebra i łopatki, mogą wymagać dodatkowej wizualizacji za pomocą tomografii komputerowej (CT, computed tomography) lub rezonansu magnetycznego (MRI, magnetic resonance imaging). W wypadku kompresji rdzenia kręgowego, MRI jest badaniem z wyboru. Ponadto CT lub MRI powinny być stosowane w wypadku rozpoznania pozaszpikowego guza plazmocytowego celem wykluczenia innych lokalizacji choroby.


Ocena poziomu immunoglobulin, wolnych łańcuchów lekkich białka monoklonalnego

Do oceny poziomu immunoglobulin i białka monoklinalnego badaniami z wyboru pozostają elektroforeza oraz immunofiksacja (4). Drugie z wymienionych badań jest szczególnie rekomendowane w wypadku utrzymującej się hipogammaglobulinemii nawet, gdy wyniki elektroforezy są prawidłowe. W powyższej sytuacji warto uzupełnić diagnostykę o ocenę IgD oraz IgE (10-14). Nowym badaniem jest oznaczanie wolnych łańcuchów lekkich w surowicy (SFLC, serum free ligt chains) przy pomocy superczułej metody nefelometrycznej. Badanie to jest szczególnie cenne przy chorobie powikłanej uszkodzeniem nerek (15-22). Jeżeli wartość pomiaru wynosi poniżej 200 mg/l, prawdopodobieństwo, że uszkodzenie nerek ma związek z rozpoznaniem PCM jest małe. Innym ze wskazań do oceny SFLC jest oligoklonalna postać choroby (nieprawidłowy pomiar łańcuchów lekkich w surowicy obserwuje się w 2/3 przypadków tak zwanego szpiczaka niewydzielającego). Jak już wspominano, w tlącej się postaci choroby ma istotne znaczenie prognostyczne.
Eksperci z International Myeloma Working Group rekomendują ocenę poziomu SFLC we wszystkich nowych przypadkach PCM. Wiąże się to z niebagatelnymi kosztami, wydaje się więc, że rekomendacje można zawęzić do określonych sytuacji klinicznych. Wskazaniami bezwzględnymi pozostają choroba przebiegająca z niewydolnością nerek, szpiczak niewydzielający lub oligoklonalny oraz choroba łańcuchów lekkich. Do wskazań względnych zaliczyć można tlącą się postać choroby, nowe rozpoznanie PCM oraz nawrót choroby po okresie remisji całkowitej (CR, complete remission) lub częściowej (PR, partial remission).
Do oceny białka monoklonalnego w moczu nadal rekomendowana jest 24-godzinna zbiórka moczu, z której próbka powinna zostać oceniona za pomocą immunofiksacji oraz elektroforezy. Drugie z wymienionych badań ma na celu ocenę rodzaju białka w moczu, pozwala na wykrycie, między innymi zespołu nerczycowego.


Ocena stężenia ß2 mikroglobuliny i albuminy w surowicy

Klinicznie zaawansowanie PCM, a na tej podstawie rokowanie, ocenia się obecnie według Międzynarodowego Systemu Prognostycznego (ISS, International Staging System) (23), opartego na surowiczych stężeniach β2-mikroglobuliny oraz albuminy (tab.2). System ten zastąpił poprzednio stosowaną klasyfikację Durie-Salmona, choć w niektórych miejscach obydwa systemy używane są równolegle (24).

Tabela 2. Międzynarodowy system prognostyczny dla szpiczaka plazmocytowego.

Stopień Kryteria Mediana przeżycia
I

ß2 mikroglobulina
<3.5

albumina
≥3.5
62 miesiące
II Inne niż miesięcy w I i III

45 miesięcy

III ß2 mikroglobulina >5.5

29 miesięcy


Badanie genetyczne

Chorych, u których PCM będzie postępować w sposób bardziej agresywny można zidentyfikować na podstawie badań genetycznych (25). Do wysokiego ryzyka zaliczane są postacie przebiegające z t(4;14) – IgH/FGFR3 switch region translocation (15-20% szpiczaków); t(14;16) – IgH/c-MAF i/lub del(17p13).
Chorzy z powyższymi anomaliami genetycznymi zazwyczaj nie odpowiadają dobrze na leczenie wysokimi dawkami melfalanu w połączeniu z przeszczepieniem autologicznych krwiotwórczych komórek macierzystych (auto-HSCT, autologous hematopoietic stem cell transplantation), czy też na leczenie połączone z przeszczepieniem komórek allogenicznych (allo-HSCT, allogeneic hematopoietic stem cell transplantation). W grupie t(4;14) dobre efekty uzyskuje się włączając wcześniej leczenie bortezomibem.
Aby uniknąć wykonywania kosztownych i pracochłonnych badań u wszystkich chorych, ocenę kariotypu podzielono na następujące etapy:
1. Ocena hyperdiploidii (u około 60% chorych) – zastosowanie sond (panelu) specyficznych dla centromerów chromosomów 3, 9 i 13/21 pary (w 1 badaniu). Obecność dobrze rokującej hyperdiploidii wyklucza występowanie rearanżacji 14q32 (IGH). Stwierdzenie trisomii chromosomów 3, 9 i 21 świadczy o hyperdiploidii i kończy diagnostykę u tych chorych.

Gdy wynik jest negatywny wykonywane jest następne badanie:
2. Identyfikacja delecji 17p (genu TP53) obserwowana u 11-33% pacjentów z MP. Stwierdzenie del(17p) kończy diagnostykę u tych chorych.

W pozostałej grupie pacjentów przeprowadzane będzie kolejne badanie FISH:
3. Wykluczenie źle rokującej translokacji t(4;14)(p16.3;q32), genu fuzyjnego IGH/FGFR3 (około 25% chorych).
4. Ze względu na rzadkość anomalii oraz brak szczególnych wytycznych terapeutycznych nie planuje się rutynowego wykonywania badania występowania translokacji t(14;16)(q32;q23), genu fuzyjnego IGH/c-MAF. Badanie to będzie możliwe do wykonania u wybranych pacjentów nie odpowiadających na standardowe leczenie.


LECZENIE

Chemioterapia indukująca remisję

W pierwszym rzucie powinien być stosowany schemat zawierający talidomid. Chorzy do 65 roku życia, bez dodatkowych obciążeń, powinni otrzymać 4-6 cykli CTD (cyklofosfamid, talidomid, deksametazon) celem uzyskania CR/PR. Nie należy kontynuować leczenia dłużej niż 6 cykli, o ile nie doszło do przerwania jego ciągłości na okres dłuższy niż 2-3 miesiące (26-28). Wszyscy pacjenci leczeni talidomidem powinni otrzymywać profilaktykę przeciwzakrzepową. Leczenie powinno zakończyć się mobilizacją komórek progenitorowych, a następnie, podaniem wysokodawkowanego melfalanu połączonego z auto-HSCT. Chorzy, którzy w wyniku leczenia pierwszego rzutu nie uzyskali nawet PR powinni otrzymać leczenie alternatywne z włączeniem bortezomibu.
Chorzy nie będący kandydatami do leczenia za pomocą auto-HSCT powinni otrzymywać w pierwszym rzucie schemat lekowy zawierający talidomid: CTD lub MPT (melfalan, prednison, talidomid). W tej grupie chorych preferowane jest stosowanie łagodniejszej formy CTD – CTDa (attenuated). Nie należy kontynuować leczenia dłużej niż 6-8 cykli (29-31). Wszyscy chorzy otrzymujący talidomid powinni otrzymywać profilaktykę zakrzepową.


Chemioterapia w wypadku niewydolności nerek

Do czasu podjęcia ostatecznej decyzji terapeutycznej leczenie cytoredukcyjne powinno opierać się na deksametazonie (40 mg). Jeżeli leczeniem docelowym jest CTD, dawka cyklofosfamidu powinna być zredukowana, o 25% gdy GFR wynosi mniej niż 30 ml/min oraz 50%, gdy GFR wynosi mniej niż 10 ml/min. Melfalan powinien być podawany w ilości 50% należnej dawki przy klirensie 40-50 ml/min, nie należy go stosować przy bardziej nasilonej niewydolności nerek.Talidomid nie wymaga redukcji dawki, podobnie adriamycyna (32-34).
Bortezomib, zgodnie z programem terapeutycznym, nie może być stosowany przy klirensie mniejszym niż 30 ml/min. Dawka lenalidomidu powinna być redukowana w zależności od stopnia niewydolności nerek (35, 36).
Schematy, które można brać pod rozwagę w niewydolności nerek to CTD (zredukowany cyklofosfamid), VAD (bez redukcji dawki) (37), PAD (przy klirensie powyżej 30 ml/min).


Leczenie podtrzymujące

Rutynowe stosowanie leczenia podtrzymującego jest przedmiotem kontrowersji. Może być ono stosowane u pacjentów niebędących kandydatami do leczenia wysokimi dawkami melfalanu, należy jednak pamiętać o uciążliwych objawach ubocznych. Ostatnie doniesienia sugerują skuteczność podtrzymywania lenalidomidem u chorych zarówno po klasycznej chemioterapii, jak i po auto-HSCT (38-40). Tego rodzaju postępowanie wymaga dodatkowych badań potwierdzających, na obecnym etapie nie jest refundowane przez NFZ, i nie jest stosowane w IHiT.


Postępowanie u chorych obciążonych chorobami towarzyszącymi lub w podeszłym wieku

Od chwili rozpoczęcia stosowania „nowych leków” przeciwszpiczakowych średnie przeżycie pacjentów przedłużyło się w sposób istotny. Powyższa poprawa nie odnosi się do chorych po 65 roku życia (41). Badanie porównujące wysokie i niskie dawki deksametazonu w połączeniu z lenalidomidem nie wykazało istotnej różnicy w przeżyciu, pomimo, że odsetek PR/CR był wyższy u chorych otrzymujących wyższe dawki (42).
Niestety, w grupie tej obserwowano również większą częstość powikłań, głównie infekcyjnych. Z tego powodu u chorych starszych i obciążonych, rekomendowane są redukcje dawek. W wypadku leczenia schematem CTD, po 70 roku życia rekomendowane jest podawanie go w wersji aCTD, z podaniem cytostatyków co 28, nie co 21 dni, i ze zmniejszonymi dawkami sterydów. W pozostałych przypadkach redukcji powinna opierać się o dane przedstawione w Tabeli 3 i Tabeli 4.

Tabela 3. Sugerowane redukcje dawek u chorych na szpiczaka plazmocytowego w podeszłym wieku

Czynniki ryzyka
  • Wiek > 75 lat
  • Pacjent wymagający codziennej opieki, niezdolny do wykonywania czynności domowych
  • Choroby towarzyszące:
    • Niewydolność krążenia
    • Niewydolność nerek
    • Niewydolność wątroby
    • Niewydolność płuc

Nieobecne czynniki ryzyka - poziom 0
(bez redukcji dawki)

Przynajmniej jeden powyższy
czynnik ryzyka -poziom dawki -1

Przynajmniej jeden czynnik
ryzyka plus niehematologiczne objawy uboczne w stopniu 3-4 - poziom dawki -2

 

Tabela 4. Redukcja dawki w zaleznosci od wieku i od obecności czynników ryzyka

Dexametazon 40 mg/d dni 1, 8, 15, 22 /4 tygodnie 20 mg/d dni 1, 8, 15, 22 /4 tygodnie 10 mg/d dni 1, 8, 15, 22 /4 tygodnie
Melfalan 0.25 mg/kg lub 9 mg/m2, dni 1-4 /4-6 tygodni 0.18 mg/kg lub 9 mg/m2, dni 1-4 /4-6 tygodni 0.13 mg/kg lub 9 mg/m2, dni 1-4 /4-6 tygodni
Talidomid 100 mg/dobę 50 mg/dobę 50 mg, co drugi dzień
Lenalidomid

25 mg/dobę
dni 1-21/co 4 tyg.

15 mg/dobę
dni 1-21/co 4 tyg.

10 mg/dobę
dni 1-21/co 4 tyg.

Bortezomib 1.3 mg/m2, dwa razy w tyg., dni 1, 4,
8, 11 /co 3 tyg.
1.3 mg/m2, jeden razy w tyg., dni 1,
8, 15, 22 /co 5 tyg.
1.0 mg/m2, jeden razy w tyg., dni 1, 8,
15, 22 /co 5 tyg.
Prednison 60 mg/m2, dni 1-4 albo 50 mg, co
drugi dzień
30 mg/m2, dni 1-4 albo 25 mg, co
drugi dzień
15 mg/m2, dni 1-4 albo 12.5 mg, co
drugi dzień
Cyklofosfamid 100 mg/d, dni 1-21/ co 4 tyg. albo 300mg/m2/dobę,
dni 1, 8, 15, co 4 tyg.
50 mg/d, dni 1-21/ co 4 tyg. albo 150mg/m2/dobę,
dni 1, 8, 15, co 4 tyg.
50 mg/d, co drugi dzień, dni 1-21/ co 4 tyg.
albo 75 mg/m2/dobę, dni 1, 8, 15, co 4 tyg.


Przeszczepienie krwiotwórczych komórek macierzystych

Wszyscy chorzy przed 65 rokiem życia, oraz warunkowo chorzy w dobrym stanie ogólnym, mający mniej niż 70 lat, bez dodatkowych obciążeń, powinni zostać poddani auto-HSCT (43-47). W wypadku, gdy leczeniem pierwszego rzutu nie udało się uzyskać przynajmniej częściowej remisji procedurę można wykonać po zakończeniu leczenia drugiego rzutu (48, 49).
Procedurę allo-HSCT można rozważać u młodszych pacjentów, gdy choroba nie posiada cech wysokiego ryzyka (50-54). Decyzja powinna być w każdym wypadku podejmowana indywidualnie. W wypadku stosowaniu przeszczepu z kondycjonowaniem o zmniejszonej intensywności (RIC, reduced intensity conditioning), leczenie to powinno być poprzedzone auto-HSCT (55-59).


LECZENIE NAWROTÓW

Zasady postępowania w nawrotach PCM wyjaśnia Rycina 1.

Rycina 1. Postępowanie w nawrocie szpiczaka plazmocytowego

tl_files/Przydatne/Rekomendacje IHiT/Rycina_1.jpg

 

W chorobie nawrotowej można stosować bortezomib w skojarzeniu z deksametazonem przy spełnieniu kryteriów programu terapeutycznego określonego przez Narodowy Fundusz Zdrowia (NFZ). Alternatywnym postępowaniem może być podawanie: lenalidomidu w ramach leczenia niestandardowego (sugerowane u chorych z neuropatią), melfalanu z prednizonem lub w monoterapii, deksametazonu w monoterapii lub cotygodniowych cykli cyklofofamidu.
Chorzy w dobrym stanie ogólnym, którzy nie byli uprzednio leczeni za pomocą wysokodawkowanego melfalanu mogą zostać poddani auto-HSCT. Warunkiem jest uzyskanie dobrej odpowiedzi na leczenie drugiego rzutu.


Szczególne zalecenia w stosowaniu „nowych” leków przeciwszpiczakowych w pierwszych i kolejnych liniach leczenia

Kombinacje terapeutyczne zawierające talidomid są obecnie podstawowymi schematami terapeutycznymi stosowanymi w pierwszym rzucie leczenia. Najczęściej obserwowane powikłania związane z jego stosowaniem to: zakrzepica żylna, neuropatia obwodowa, zaparcia, senność, zmiany skórne o charakterze pokrzywki, zespół Steven-Johnsona, arytmie, niedoczynność tarczycy oraz najważniejsze - uszkodzenia płodu u kobiet w ciąży. Z tego powodu u wszystkich kobiet w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać test ciążowy, a w czasie leczenia chore powinny stosować skuteczne metody postępowania, aby zapobiec zajściu w ciążę. Pamiętać należy również o skutecznym zapobieganiu ojcostwu u leczonych talidomidem mężczyzn. Ponadto wszyscy chorzy leczeni talidomidem powinni otrzymywać profilaktykę przeciwzakrzepową (60). Postępowanie w neuropatii obwodowej indukowanej lekami opisano poniżej, a zasady redukcji dawki talidomidu w przypadku jej wystąpienia opisuje Tabela 5.

Tabela 5. Postępowanie w neuropatii wywołanej talidomidem i botezomibem

Stopień neuropatii Bortezomib

Talidomid

Stopień 1
(parestezje, osłabienie lub utrata odruchów, bez bólu lub utraty funkcji)

Kontynuacja leczenia Kontynuacja leczenia

Stopień 1+ból neuropatyczny lub
stopień 2(częściowa
utrata funkcji z możliwością wykonywania codziennych czynności życiowych)

Redukcja dawki do 1 mg/m2

Redukcja
dawki do 50% lub zatrzymanie
leczenia Talidomidem do poprawy, potem 50% poprzedniej dawki.

Stopień 2
z dolegliwościami bólowymi lub stopień 3
(niemożliwość wykonywania codziennych czynności życiowych)

Zatrzymanie
leczenia do poprawy (stopień 1), potem 0.7 mg/m2, podawane
tylko raz w tygodniu

Zatrzymanie leczenia do poprawy, potem dawka do
50% wyjściowej.

Całkowita utrata czucia z niemożliwością wykonywania codziennych czynności życiowych

Przerwanie leczenia Przerwanie leczenia

 

Leki zapobiegające zaparciu powinny być włączone jeszcze przed pojawieniem się powyższego powikłania, równolegle z rozpoczęciem leczenia talidomidem. Nie należy podawać talidomidu u chorych z arytmią w wywiadzie. Poziom TSH (thyroid stymulating hormon) powinien być sprawdzony przed rozpoczęciem leczenia, a następnie, co 6 miesięcy w czasie jego prowadzenia.
Bortezomib może być stosowany wyłącznie w ramach programu terapeutycznego NFZ. Najczęstsze powikłania związane z jego stosowaniem to: neuropatia obwodowa, objawy żołądkowo-jelitowe (biegunki, zaparcia, bóle brzucha oraz wzdęcia) (61-63). Należy pamiętać, że biegunka wywołana bortezomibem nie odpowiada na leczenie loperamidem, ciężka postać wymaga leczenia (płyny) w warunkach szpitalnych. Hypotensji ortostatycznej można zapobiec poprzez podanie 500 ml płynów przed infuzją bortezomibu. Ze względu na bardzo wysokie ryzyko infekcji wirusem herpes, rekomendowane jest stosowanie profilaktyki acyklowirem 400 mg dwa razy dziennie, doustnie. Należy pamiętać o konieczności modyfikowania leczenia przeciwnadciśnieniowego w trakcie terapii bortezomibem. Powikłania hematologiczne oraz biochemiczne muszą być monitorowane z uwzględnieniem programu terapeutycznego określonego przez NFZ.
Lenalidomid jest rekomendowany przede wszystkim do leczenia nawrotów PCM, zwłaszcza u chorych z nasiloną polineuropatią lub u osób, które nie są kandydatami do leczenia bortezomibem (64). Stosowanie lenalidomidu wymaga profilaktyki przeciwzakrzepowej, jak w wypadku talidomidu. Wystąpienie trombocytopenii wymaga redukcji dawki, neutropenia dobrze odpowiada na podawanie granulocytarnych czynników wzrostu.


Postępowanie w stanach nagłych

Zespół nadlepkości powinien być traktowany jako stan nagły, który wymaga natychmiastowego leczenia. Objawy to: ból głowy, niewyraźne widzenie, duszność oraz niewydolność krążenia. Potwierdzeniem są zmiany na dnie oka, w tym rozszerzenie naczyń żylnych, obrzęk tarczy oraz wylewy krwawe. W powyższych sytuacjach lepkość osocza wynosi zazwyczaj powyżej 4-5 mPa, co przekłada się na poziom IgM 30 g/l, IgA 40 g/l lub IgG 60 g/l. Powikłanie to wymaga rozważenia pilnej plazmaferezy oraz leczenia systemowego (65). W wypadku niewystępowania powyższych objawów oraz przy nieobecności zmian na dnie oka można odstąpić od plazmaferezy.
Hiperkalcemia wymaga działań zależnych od ciężkości powikłania (tab. 6).

Tabela 6. Postępowanie w hiperkalcemii

Postać Wartości wapnia Leczenie
Łagodna 2.6-2.9 mg/l Podawanie płynów (doustne lub dożylne)
Umiarkowana/ciężka ≥2.9 mg/l

Płyny dożylnie oraz ewentualnie diuretyki pętlowe,

bisfosfoniany
Oporna leki jw., sterydy, kalcytonina


W ciężkiej hiperkalcemii rekomenduje się stosowanie kwasu zolendronowego, może on być zastąpiony pamidronianem. Dawki obydwu leków powinny być zredukowane w wypadku niewydolności nerek (tab. 7) (66).
Kompresja rdzenia, jako pierwszy objaw PCM, stwierdzana jest aż u 5% pacjentów (67). Może przebiegać z parestezjami, zaburzeniami ruchowymi, a w ciężkich przypadkach również z porażeniem zwieraczy. Diagnostyka wymaga pilnego MRI. Postępowanie polega na pilnym włączeniu deksametazonu (8 mg co 8 godzin przez 4 dni). W dalszym etapie leczenie jest uzależnione od przyczyny powikłania. W wypadku kompresji tkanką kostną, postępowaniem z wyboru jest leczenie chirurgiczne. Jeżeli kompresja spowodowana jest rozrostem tkanek miękkich (guz plazmocytowy), leczeniem z wyboru jest radioterapia (zazwyczaj 30 Gy w 10 frakcjach) (68-70).
Złamania kostne zlokalizowane w obrębie kości długich wymagają miejscowej radioterapii dawką 8 Gy w pojedynczej frakcji, a następnie stabilizacji. Miejscowe napromienianie może być także stosowane przeciwbólowo, we wczesnym okresie leczenia choroby kostnej. Rozległe zmiany osteolityczne, szczególnie zlokalizowane w kręgosłupie, powinny być wskazaniem do konsultacji neurochirurgicznej lub ortopedycznej, celem oceny stabilności kośćca. Chorzy ze zmianami stabilnymi nie wymagają zaopatrzenia ortopedycznego. Przy zmianach niestabilnych powinno być stosowane leczenie uwzględniające charakter i rozległość uszkodzeń, w tym wertebroplastyka, kyfoplastyka czy stabilizacja ortopedyczna.
Dożylne bisfosfoniany powinny być stosowane u wszystkich chorych z objawowym PCM, również tych, u których nie stwierdzono obecności zmian osteolitycznych. Dożylne bisfosfoniany zmniejszają liczbę powikłań kostnych, a ostatnie doniesienia sugerują również, że wpływają na wydłużenie przeżycia w stosunku do chorych leczonych preparatami doustnymi (71). Potwierdzona została przewaga dożylnego zolendronianu nad doustnym klodronianem, nie ma natomiast dowodów na istnienie różnicy pomiędzy pamidronianem a zolendronianem. Uważa się, że leczenie bisfosfonianami powinno być kontynuowane do trzech lat od czasu uzyskania remisji. Nie jest jednak błędem kontynuowanie leczenia przez okres dłuższy. Ze względu na ryzyko jałowej martwicy żuchwy, chorzy przed włączeniem bisfosfonianów, powinni przejść pełne leczenie stomatologiczne. Dawki leków powinny być redukowane w niewydolności nerek  (tab 7).

Tabela 7. Redukcja dawki bisfosfonianów w niewydolności nerek

Klirens kreatyniny

Klodronat sodu Pamidronian Zolendronian
30-60 ml/min Bez modyfikacji Bez modyfikacji Bez modyfikacji
10-30 ml/min Połowa dawki 30 mg w ciągu 2-4 godzin

Przeciwwskazany

<10 ml/min Przeciwwskazany 30 mg w ciągu 2-4 godzin Przeciwwskazany


Niewydolność nerek w chwili rozpoznania występuje u około 25% chorych, w miarę progresji choroby, dotyczy aż 50% pacjentów (72, 73). Najczęstszą przyczyną jest odkładanie się łańcuchów lekkich (cast nephropathy, nerka szpiczakowa). Do powikłania powyższego dochodzi zazwyczaj, gdy poziom łańcuchów lekkich w surowicy przekracza 200 mg/dl. Tylko u 2% pacjentów z PCM powikłanym niewydolnością nerek nie stwierdza się podwyższonego poziomu wolnych łańcuchów lekkich w surowicy (74). Czynnikami sprzyjającymi są również: odwodnienie, hiperkalcemia, stosowanie leków nefrotoksycznych oraz infekcje (75-76). W 50% przypadków wyjściowa niewydolność nerek jest odwracalna. Sugerowane postępowanie kliniczne to: nawodnienie (3l płynów na dobę), korekcja hiperkalcemii, wyrównanie poziomu kwasu moczowego, przerwanie stosowania leków nefrotoksycznych, z uwzględnieniem niesteroidowych leków przeciwzapalnych oraz aminoglikozydów. Do czasu włączenia właściwego leczenia przeciwszpiczakowego wskazane jest podawanie deksametazonu 40 mg/dobę. Celem oceny efektów leczenia należy monitorować poziom łańcuchów lekkich w surowicy. Należy pamiętać również o redukcji dawki bisfosfonianów (tab 7). Podstawą leczenia jest postępowanie cytoredukcyjne, oparte o leki niebędące eliminowane drogą nerkową. Nie ma dowodów na skuteczność plazmaferezy lub alkalizacji moczu (77).


ZAPOBIEGANIE I LECZENIE POWIKŁAŃ

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

Szpiczak plazmocytowy jest czynnikiem ryzyka wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo zatorowej (VTE, venous thromboembolism). Ryzyko to może być dodatkowo zwiększone poprzez podawanie talidomidu lub lenalidomidu. U chorych bez dodatkowych czynników ryzyka, postępowaniem z wyboru jest podawanie aspiryny w dawce 75-100 mg/dobę. Należy jednak pamiętać, że aktywna choroba jest sama w sobie czynnikiem ryzyka, nie należy więc ograniczać się wyłącznie do podawania aspiryny do czasu uzyskania przynajmniej PR. W miarę uzyskiwania kontroli nad aktywnościa choroby zasadniczej, można de-eskalować leczenie zastępując profilaktyczne dawki drobnocząsteczkowej heparyny aspiryną. Taka możliwość nie występuje u chorych z czynnikami ryzyka wymienionymi w Tabeli 8.

Tabela 8. Czynniki ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w szpiczaku plazmocytowym

CZYNNIKI RYZYKA SZPICZAKA

ZALECANE POSTĘPOWANIE

Wcześniejsze epizody zatorowe u pacjenta lub w rodzinie  

Tylko jeden czynnik ryzyka - aspiryna 75-100mg/dobę,

2 lub
więcej czynniki ryzyka-drobnocząsteczkowa heparyna w dawce profilaktycznej

(Enoksyparyna 40mg, Dalteparyna 5000j)

Unieruchomienie
Rozpoznanie trombofilią, zespołu mieloproliferacyjnego lub talasemii
Zabieg operacyjny przebyty w ciągu ostatnich 4-6 tygodni
Objawy nadlepkości
Leczenie doxorubicyną
Towarzyszące choroby przewlekłe: niewydolność krążenia, cukrzyca, przewlekła niewydolność nerek, przewlekłe choroby zapalne
Leczenie Erytropoetyną, Tamoksifenem, hormonalna terapia zastępcza
+Nowe rozpoznanie szpiczaka


U chorych z wcześniejszym epizodem zatorowym należy stosować profilaktyczne dawki drobnocząsteczkowych heparyn bez względu na aktywność PCM. W wypadku wcześniejszego epizodu zakrzepowego, w okresie stosowania profilaktycznych dawek heparyny, w dalszym leczeniu należy stosować terapeutyczne dawki drobnocząsteczkowych heparyn. Sytuacje, w których ze względu na ryzyko krwawienia można odstąpić od profilaktyki przeciwzakrzepowej, to: świeże krwawienie lub podejrzenie krwawienia, hemofilia lub inna krwotoczna skaza osoczowa, małopłytkowość poniżej 30 G/l, przebyty w ostatnim czasie udar mózgu, nadciśnienie z ciśnieniem skurczowym powyżej 200 mm Hg lub rozkurczowym powyżej 120 mm Hg, choroba wątroby z przedłużonym czasem protrombinowym, niewydolność nerek z klirensem poniżej 30 ml/min.


Neuropatia

Neuropatia w przebiegu PCM może mieć charakter wieloczynnikowy. Wiadomo, że sama obecność białka monoklonalnego może spowodować wystąpienie polineuropatii obwodowej u 3 do 13% pacjentów (78-79). Inne możliwe, przyczyny to: amyloidoza, ucisk przez guz plazmocytowy czy zmiany osteolityczne (szczególnie w obrębie kręgosłupa). Powyższe problemy mają zwykle związek z aktywnym PCM i mogą ulec poprawie w trakcie leczenia przeciwnowotworowego. Pamiętać również należy, że u niektórych chorych może dojść do rozwoju polineuropatii z przyczyn nie mających związku z PCM, w tym zależnych od cukrzycy, niedoboru witaminy B12, czy zespołu cieśni nadgarstka.
Z tego powodu chorzy z cechami polineuropatii przed rozpoczęciem leczenia talidomidem czy bortezomibem powinni być konsultowani neurologicznie. Objawy polineuropatii wywołanej powyższymi lekami to: początkowo obwodowe parestezje i zaburzenia czucia, poprzez zaburzenia czucia wibracji i położenia, do ataksji i zaburzenia chodu włącznie. Wynik badania przewodnictwa nerwowego często nie koreluje z obrazem klinicznym, przy ocenie zaawansowania neuropatii należy opierać się głównie o wynik badania neurologicznego. Postępowanie w polineuropatii indukowanej lekami przeciwszpiczakowymi opisano poniżej (tab 8). Przy polineuropatii wywołanej bortezomibem korzystne jest podawanie leku podskórnie lub raz w tygodniu (80). Tego rodzaju postępowanie nie zostało jednak uwzględnione w programie teraputycznym NFZ. W polineuropatii przebiegającej z dolegliwościami bólowymi skuteczne może być podawania opioidów, gabapentyny, amitryptyliny lub oksakarbazepiny.

 

Piśmiennictwo

1. Bird JM, Owen RG, D'Sa S, Snowden JA, Pratt G, Ashcroft J, et al. Guidelines for the diagnosis and management of multiple myeloma 2011. Br J Haematol; 154: 32-75.
2. Snowden JA, Ahmedzai SH, Ashcroft J, D'Sa S, Littlewood T, Low E, et al. Guidelines for supportive care in multiple myeloma 2011. Br J Haematol; 154: 76-103.
3. D'Sa S, Abildgaard N, Tighe J, Shaw P, Hall-Craggs M. Guidelines for the use of imaging in the management of myeloma. Br J Haematol 2007; 137: 49-63.
4. Criteria for the classification of monoclonal gammopathies, multiple myeloma and related disorders: a report of the International Myeloma Working Group. Br J Haematol 2003; 121: 749-757.
5. Kyle RA, Rajkumar SV. Monoclonal gammopathy of undetermined significance and smoldering multiple myeloma. Hematol Oncol Clin North Am 2007; 21: 1093-1113.
6. Rawstron AC, Orfao A, Beksac M, Bezdickova L, Brooimans RA, Bumbea H, et al. Report of the European Myeloma Network on multiparametric flow cytometry in multiple myeloma and related disorders. Haematologica 2008; 93: 431-438.
7. Al-Quran SZ, Yang L, Magill JM, Braylan RC, Douglas-Nikitin VK. Assessment of bone marrow plasma cell infiltrates in multiple myeloma: the added value of CD138 immunohistochemistry. Hum Pathol 2007; 38: 1779-1787.
8. Ng AP, Wei A, Bhurani D, Chapple P, Feleppa F, Juneja S. The sensitivity of CD138 immunostaining of bone marrow trephine specimens for quantifying marrow involvement in MGUS and myeloma, including samples with a low percentage of plasma cells. Haematologica 2006; 91: 972-975.
9. Dispenzieri A, Kyle RA, Katzmann JA, Therneau TM, Larson D, Benson J, et al. Immunoglobulin free light chain ratio is an independent risk factor for progression of smoldering (asymptomatic) multiple myeloma. Blood 2008; 111: 785-789.
10. Blade J, Kyle RA. IgD monoclonal gammopathy with long-term follow-up. Br J Haematol 1994; 88: 395-396.
11. Blade J, Lust JA, Kyle RA. Immunoglobulin D multiple myeloma: presenting features, response to therapy, and survival in a series of 53 cases. J Clin Oncol 1994; 12: 2398-2404.
12. Sinclair D. IgD myeloma: clinical, biological and laboratory features. Clin Lab 2002; 48: 617-622.
13. Sinclair D, Cranfield T. IgD myeloma: a potential missed diagnosis. Ann Clin Biochem 2001; 38: 564-565.
14. Morris C, Drake M, Apperley J, Iacobelli S, van Biezen A, Bjorkstrand B, et al. Efficacy and outcome of autologous transplantation in rare myelomas. Haematologica; 95: 2126-2133.
15. Bradwell AR, Carr-Smith HD, Mead GP, Harvey TC, Drayson MT. Serum test for assessment of patients with Bence Jones myeloma. Lancet 2003; 361: 489-491.
16. Mead GP, Carr-Smith HD, Drayson MT, Bradwell AR. Detection of Bence Jones myeloma and monitoring of myeloma chemotherapy using immunoassays specific for free immunoglobulin light chains. Clin Lab 2003; 49: 25-27.
17. Drayson M, Tang LX, Drew R, Mead GP, Carr-Smith H, Bradwell AR. Serum free light-chain measurements for identifying and monitoring patients with nonsecretory multiple myeloma. Blood 2001; 97: 2900-2902.
18. Basnayake K, Hutchison C, Kamel D, Sheaff M, Ashman N, Cook M, et al. Resolution of cast nephropathy following free light chain removal by haemodialysis in a patient with multiple myeloma: a case report. J Med Case Rep 2008; 2: 380.
19. Hutchison CA, Bradwell AR, Cook M, Basnayake K, Basu S, Harding S, et al. Treatment of acute renal failure secondary to multiple myeloma with chemotherapy and extended high cut-off hemodialysis. Clin J Am Soc Nephrol 2009; 4: 745-754.
20. Hutchison CA, Cook M, Heyne N, Weisel K, Billingham L, Bradwell A, et al. European trial of free light chain removal by extended haemodialysis in cast nephropathy (EuLITE): a randomised control trial. Trials 2008; 9: 55.
21. Hutchison CA, Harding S, Mead G, Goehl H, Storr M, Bradwell A, et al. Serum free-light chain removal by high cutoff hemodialysis: optimizing removal and supportive care. Artif Organs 2008; 32: 910-917.
22. Hutchison CA, Plant T, Drayson M, Cockwell P, Kountouri M, Basnayake K, et al. Serum free light chain measurement aids the diagnosis of myeloma in patients with severe renal failure. BMC Nephrol 2008; 9:11.
23. Greipp PR, San Miguel J, Durie BG, Crowley JJ, Barlogie B, Blade J, et al. International staging system for multiple myeloma. J Clin Oncol 2005; 23: 3412-3420.
24. Durie BG, Salmon SE. A clinical staging system for multiple myeloma. Correlation of measured myeloma cell mass with presenting clinical features, response to treatment, and survival. Cancer 1975; 36: 842-854.
25. Fonseca R, Bergsagel PL, Drach J, Shaughnessy J, Gutierrez N, Stewart AK, et al. International Myeloma Working Group molecular classification of multiple myeloma: spotlight review. Leukemia 2009; 23: 2210-2221.
26. Cavo M, Zamagni E, Tosi P, Tacchetti P, Cellini C, Cangini D, et al. Superiority of thalidomide and dexamethasone over vincristine-doxorubicindexamethasone (VAD) as primary therapy in preparation for autologous transplantation for multiple myeloma. Blood 2005; 106: 35-39.
27. Lokhorst HM, van der Holt B, Zweegman S, Vellenga E, Croockewit S, van Oers MH, et al. A randomized phase 3 study on the effect of thalidomide combined with adriamycin, dexamethasone, and high-dose melphalan, followed by thalidomide maintenance in patients with multiple myeloma. Blood;115: 1113-1120.
28. Morgan GJ, Davies FE, Gregory WM, Bell SE, Szubert AJ, Navarro Coy N, et al. Cyclophosphamide, thalidomide, and dexamethasone as induction therapy for newly diagnosed multiple myeloma patients destined for autologous stem-cell transplantation: MRC Myeloma IX randomized trial results. Haematologica; 97: 442-450.
29. Rajkumar SV, Blood E, Vesole D, Fonseca R, Greipp PR. Phase III clinical trial of thalidomide plus dexamethasone compared with dexamethasone alone in newly diagnosed multiple myeloma: a clinical trial coordinated by the Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 2006; 24: 431-436.
30. Ludwig H, Hajek R, Tothova E, Drach J, Adam Z, Labar B, et al. Thalidomide-dexamethasone compared with melphalan-prednisolone in elderly patients with multiple myeloma. Blood 2009; 113: 3435-3442.
31. Morgan GJ, Davies FE, Gregory WM, Russell NH, Bell SE, Szubert AJ, et al. Cyclophosphamide, thalidomide, and dexamethasone (CTD) as initial therapy for patients with multiple myeloma unsuitable for autologous transplantation. Blood; 118: 1231-1238.
32. Carlson K. Melphalan 200 mg/m2 with blood stem cell support as first-line myeloma therapy: impact of glomerular filtration rate on engraftment, transplantation-related toxicity and survival. Bone Marrow Transplant 2005; 35: 985-990.
33. Carlson K, Hjorth M, Knudsen LM. Toxicity in standard melphalan-prednisone therapy among myeloma patients with renal failure--a retrospective analysis and recommendations for dose adjustment. Br J Haematol 2005; 128: 631-635.
34. Tosi P, Zamagni E, Cellini C, Cangini D, Tacchetti P, Tura S, et al. Thalidomide alone or in combination with dexamethasone in patients with advanced, relapsed or refractory multiple myeloma and renal failure. Eur J Haematol 2004; 73: 98-103.
35. Chanan-Khan A, Miller KC, Musial L, Padmanabhan S, Yu J, Ailawadhi S, et al. Bortezomib in combination with pegylated liposomal doxorubicin and thalidomide is an effective steroid independent salvage regimen for patients with relapsed or refractory multiple myeloma: results of a phase II clinical trial. Leuk Lymphoma 2009; 50: 1096-1101.
36. Kastritis E, Anagnostopoulos A, Roussou M, Gika D, Matsouka C, Barmparousi D, et al. Reversibility of renal failure in newly diagnosed multiple myeloma patients treated with high dose dexamethasone-containing regimens and the impact of novel agents. Haematologica 2007; 92: 546-549.
37. Aitchison RG, Reilly IA, Morgan AG, Russell NH. Vincristine, adriamycin and high dose steroids in myeloma complicated by renal failure. Br J Cancer 1990; 61: 765-766.
38. McCarthy PL, Owzar K, Hofmeister CC, Hurd DD, Hassoun H, Richardson PG, et al. Lenalidomide after stem-cell transplantation for multiple myeloma. N Engl J Med; 366: 1770-1781.
39. Morgan GJ, Gregory WM, Davies FE, Bell SE, Szubert AJ, Brown JM, et al. The role of maintenance thalidomide therapy in multiple myeloma: MRC Myeloma IX results and meta-analysis. Blood; 119: 7-15.
40. Attal M, Lauwers-Cances V, Marit G, Caillot D, Moreau P, Facon T, et al. Lenalidomide maintenance after stem-cell transplantation for multiple myeloma. N Engl J Med; 366: 1782-1791.
41. Brenner H, Gondos A, Pulte D. Recent major improvement in long-term survival of younger patients with multiple myeloma. Blood 2008; 111: 2521-2526.
42. Rajkumar SV, Jacobus S, Callander NS, Fonseca R, Vesole DH, Williams ME, et al. Lenalidomide plus high-dose dexamethasone versus lenalidomide plus low-dose dexamethasone as initial therapy for newly diagnosed multiple myeloma: an open-label randomised controlled trial. Lancet Oncol; 11: 29-37.
43. Attal M, Harousseau JL, Stoppa AM, Sotto JJ, Fuzibet JG, Rossi JF, et al. A prospective, randomized trial of autologous bone marrow transplantation and chemotherapy in multiple myeloma. Intergroupe Francais du Myelome. N Engl J Med 1996; 335: 91-97.
44. Harousseau JL, Moreau P. Evolving role of stem cell transplantation in multiple myeloma. Clin Lymphoma Myeloma 2005; 6: 89-95.
45. Child JA, Morgan GJ, Davies FE, Owen RG, Bell SE, Hawkins K, et al. High-dose chemotherapy with hematopoietic stem-cell rescue for multiple myeloma. N Engl J Med 2003; 348: 1875-1883.
46. Fermand JP, Ravaud P, Chevret S, Divine M, Leblond V, Belanger C, et al. High-dose therapy and autologous peripheral blood stem cell transplantation in multiple myeloma: up-front or rescue treatment? Results of a multicenter sequential randomized clinical trial. Blood 1998; 92: 3131-3136.
47. Blade J, Esteve J, Rives S, Martinez C, Rovira M, Urbano-Ispizua A, et al. High-dose therapy autotransplantation/intensification vs continued standard chemotherapy in multiple myeloma in first remission. Results of a non-randomized study from a single institution. Bone Marrow Transplant 2000; 26: 845-849.
48. Attal M, Harousseau JL, Facon T, Guilhot F, Doyen C, Fuzibet JG, et al. Single versus double autologous stem-cell transplantation for multiple myeloma. N Engl J Med 2003; 349: 2495-2502.
49. Kumar SK, Mikhael JR, Buadi FK, Dingli D, Dispenzieri A, Fonseca R, et al. Management of newly diagnosed symptomatic multiple myeloma: updated Mayo Stratification of Myeloma and Risk-Adapted Therapy (mSMART) consensus guidelines. Mayo Clin Proc 2009; 84: 1095-1110.
50. Hunter HM, Peggs K, Powles R, Rahemtulla A, Mahendra P, Cavenagh J, et al. Analysis of outcome following allogeneic haemopoietic stem cell transplantation for myeloma using myeloablative conditioning--evidence for a superior outcome using melphalan combined with total body irradiation. Br J Haematol 2005; 128: 496-502.
51. Kroger N, Einsele H, Wolff D, Casper J, Freund M, Derigs G, et al. Myeloablative intensified conditioning regimen with in vivo T-cell depletion (ATG) followed by allografting in patients with advanced multiple myeloma. A phase I/II study of the German Study-group Multiple Myeloma (DSMM). Bone Marrow Transplant 2003; 31: 973-979.
52. Kuruvilla J, Shepherd JD, Sutherland HJ, Nevill TJ, Nitta J, Le A, et al. Long-term outcome of myeloablative allogeneic stem cell transplantation for multiple myeloma. Biol Blood Marrow Transplant 2007; 13: 925-931.
53. Bruno B, Rotta M, Patriarca F, Mordini N, Allione B, Carnevale-Schianca F, et al. A comparison of allografting with autografting for newly diagnosed myeloma. N Engl J Med 2007; 356: 1110-1120.
54. Kahl C, Storer BE, Sandmaier BM, Mielcarek M, Maris MB, Blume KG, et al. Relapse risk in patients with malignant diseases given allogeneic hematopoietic cell transplantation after nonmyeloablative conditioning. Blood 2007; 110: 2744-2748.
55. Gahrton G, Iacobelli S, Bandini G, Bjorkstrand B, Corradini P, Crawley C, et al. Peripheral blood or bone marrow cells in reduced-intensity or myeloablative conditioning allogeneic HLA identical sibling donor transplantation for multiple myeloma. Haematologica 2007; 92: 1513-1518.
56. Kroger N, Sayer HG, Schwerdtfeger R, Kiehl M, Nagler A, Renges H, et al. Unrelated stem cell transplantation in multiple myeloma after a reduced-intensity conditioning with pretransplantation antithymocyte globulin is highly effective with low transplantation-related mortality. Blood 2002; 100: 3919-3924.
57. Bruno B, Sorasio R, Patriarca F, Montefusco V, Guidi S, Busca A, et al. Unrelated donor haematopoietic cell transplantation after non-myeloablative conditioning for patients with high-risk multiple myeloma. Eur J Haematol 2007; 78: 330-337.
58. Georges GE, Maris MB, Maloney DG, Sandmaier BM, Sorror ML, Shizuru JA, et al. Nonmyeloablative unrelated donor hematopoietic cell transplantation to treat patients with poor-risk, relapsed, or refractory multiple myeloma. Biol Blood Marrow Transplant 2007; 13: 423-432.
59. Maloney DG, Molina AJ, Sahebi F, Stockerl-Goldstein KE, Sandmaier BM, Bensinger W, et al. Allografting with nonmyeloablative conditioning following cytoreductive autografts for the treatment of patients with multiple myeloma. Blood 2003; 102: 3447-3454.
60. Srkalovic G, Cameron MG, Rybicki L, Deitcher SR, Kattke-Marchant K, Hussein MA. Monoclonal gammopathy of undetermined significance and multiple myeloma are associated with an increased incidence of venothromboembolic disease. Cancer 2004; 101: 558-566.
61. Gay F, Palumbo A. Multiple myeloma: management of adverse events. Med Oncol; 27: 646-653.
62. Mateos MV. Management of treatment-related adverse events in patients with multiple myeloma. Cancer Treat Rev; 36 (Suppl 2): 24-32.
63. Mateos MV, Cibeira MT, Richardson PG, Prosper F, Oriol A, de la Rubia J, et al. Phase II clinical and pharmacokinetic study of plitidepsin 3-hour infusion every two weeks alone or with dexamethasone in relapsed and refractory multiple myeloma. Clin Cancer Res; 16: 3260-3269.
64. Dimopoulos MA, Chen C, Spencer A, Niesvizky R, Attal M, Stadtmauer EA, et al. Long-term follow-up on overall survival from the MM-009 and MM-010 phase III trials of lenalidomide plus dexamethasone in patients with relapsed or refractory multiple myeloma. Leukemia 2009; 23: 2147-2152.
65. Mehta J, Singhal S. Hyperviscosity syndrome in plasma cell dyscrasias. Semin Thromb Hemost 2003; 29: 467-471.
66. Major PP, Coleman RE. Zoledronic acid in the treatment of hypercalcemia of malignancy: results of the international clinical development program. Semin Oncol 2001; 28 (2 Suppl 6): 17-24.
67. Kyle RA, Gertz MA, Witzig TE, Lust JA, Lacy MQ, Dispenzieri A, et al. Review of 1027 patients with newly diagnosed multiple myeloma. Mayo Clin Proc 2003; 78: 21-33.
68. Rades D, Fehlauer F, Schulte R, Veninga T, Stalpers LJ, Basic H, et al. Prognostic factors for local control and survival after radiotherapy of metastatic spinal cord compression. J Clin Oncol 2006; 24: 3388-3393.
69. Rades D, Hoskin PJ, Karstens JH, Rudat V, Veninga T, Stalpers LJ, et al. Radiotherapy of metastatic spinal cord compression in very elderly patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007; 67: 256-263.
70. Rades D, Veninga T, Stalpers LJ, Basic H, Rudat V, Karstens JH, et al. Outcome after radiotherapy alone for metastatic spinal cord compression in patients with oligometastases. J Clin Oncol 2007; 25: 50-56.
71. Morgan GJ, Davies FE, Gregory WM, Cocks K, Bell SE, Szubert AJ, et al. First-line treatment with zoledronic acid as compared with clodronic acid in multiple myeloma (MRC Myeloma IX): a randomised controlled trial. Lancet; 376: 1989-1999.
72. Knudsen LM, Hansen MT, Hippe E, Lokkegaard H. [Renal insufficiency in myelomatosis. Causes and treatment]. Ugeskr Laeger 1993; 155: 3823-3827.
73. Eleutherakis-Papaiakovou V, Bamias A, Gika D, Simeonidis A, Pouli A, Anagnostopoulos A, et al. Renal failure in multiple myeloma: incidence, correlations, and prognostic significance. Leuk Lymphoma 2007; 48: 337-341.
74. Drayson M, Begum G, Basu S, Makkuni S, Dunn J, Barth N, et al. Effects of paraprotein heavy and light chain types and free light chain load on survival in myeloma: an analysis of patients receiving conventional-dose chemotherapy in Medical Research Council UK multiple myeloma trials. Blood 2006; 108: 2013-2019.
75. Haubitz M, Peest D. Myeloma--new approaches to combined nephrological-haematological management. Nephrol Dial Transplant 2006; 21: 582-590.
76. Penfield JG. Multiple myeloma in end-stage renal disease. Semin Dial 2006; 19: 329-334.
77. Clark WF, Stewart AK, Rock GA, Sternbach M, Sutton DM, Barrett BJ, et al. Plasma exchange when myeloma presents as acute renal failure: a randomized, controlled trial. Ann Intern Med 2005; 143: 777-784.
78. Nobile-Orazio E, Barbieri S, Baldini L, Marmiroli P, Carpo M, Premoselli S, et al. Peripheral neuropathy in monoclonal gammopathy of undetermined significance: prevalence and immunopathogenetic studies. Acta Neurol Scand 1992; 85: 383-390.
79. Silverstein A, Doniger DE. Neurologic Complications of Myelomatosis. Arch Neurol 1963; 9: 534-544.
80. Mateos MV. Role of bortezomib for the treatment of previously untreated multiple myeloma. Expert Rev Hematol 2008; 1: 17-28.